Trattiamo, ora, un ampliamento del
farmaco agonista e antagonista.
FARMACO AGONISTA E ANTAGONISTA –
TEORIA DELL’ATTIVAZIONE COSTITUTIVA
La teoria dell’attivazione costitutiva
dice che i recettori esistono, naturalmente,
in una forma di equilibrio:
R\rightleftarrows R^{*}
Dove R è la forma recettoriale inattiva,
mentre R* è la forma recettoriale attiva.
L’equilibrio è sposato a sinistra, perchè?
Altrimenti, non servirebbero i leganti
(o ligandi) endogeni ed i farmaci agonisti
non esisterebbero!
Eccezione però fanno i recettori mutati.
Tali recettori innescano un effetto
biologico in assenza di legando.
DALL’OCCUPAZIONE RECETTORIALE MODIFICATA
ALL’ATTIVAZIONE COSTITUTIVA
Abbiamo già detto nella “teoria
dell’occupazione recettoriale modificata”
che un farmaco agonista ha un’attività
intrinseca α > 0
Ora, invece, diremo che “nella teoria
dell’attivazione costitutiva” il farmaco
agonista ha più affinità con R* piuttosto
che con R formando il complesso F-R*
che sposta, per Chatelier, l’equilibrio
della reazione a destra (aumenta il grado
di dissociazione di R a dare R*).
\begin{matrix}R\rightleftarrows R^{*}\\
\\
F+R^{*}\rightleftarrows F-R^{*}
\end{matrix}
La seconda reazione sottrae R* al primo
equilibrio il quale, per mantere costante
la proprio Keq di reazione trasforma altro
R in R* per colmare il recettore attivo sottratto.
In questo modello scopriamo che la
potenza, efficacia, affinità, attività
intrinseca dipendono da quanto
complesso F-R* si forma.
Nulla vieta l’esistenza di agonisti che
hanno più affinità con R a formare
quantitativamente più F-R; tali ligandi
prendono il nome di agonisti inversi
da cui si predice, banalmente:
-1 < α < 0
Una particolarità degli agonisti inversi
è l’essere gli unici a poter ridurre
l’attività basale.
Ovviamente, l’agonista inverso viene
bloccato come l’agonista totale e
parziale dall’antagonista, tant’è che
quest’ultimo viene anche
chiamato “bloccante”.
FARMACO AGONISTA E ANTAGONISTA –
FARMACO ANTAGONISTA
Come abbiamo già detto in altri articoli,
il farmaco e il legante antagonista non
hanno un’azione propria sul recettore, ma
impediscono un cambiamento conformazionale
causato dall’agonista.
Allora, la domanda sorge spontanea:
a cosa servono?
Si pensi al “naloxone”, un farmaco che
impedisce alla morfina di legarsi ai
recettori oppiodi salvando il paziente
da un overdose. In risposta ad
un’allergene, l’organismo produce
istamina. Un’antagonista può impedire
all’istamina di legarsi ai suoi recettori
da cui il nome antistaminico.
Un altro aspetto è che l’azione
dell’antagonista è proporzionale
alla quantità di agonista.
In assenza di agonista, l’antagonista
non sortirebbe alcun effetto osservabile:
si legherà al recettore, ma non vi sarà
agonista, regolatore endogeno, da bloccare.
ALLOSTERICO ED ORTOSTERICO
Gli antagonisti ortosterici sono
la maggioranza. Essi hanno la
caratteristica di essere
competitivi e sormontabili:
- Competitivi perchè competono
coi ligandi agonisti agli stessi
siti di legame; - Sormontabili perchè possono
essere scansati aumentando
la dose di agonista.
Questi due punti si traducono
in un’irreversibilità dell’ortosterico,
caratteristica ideale per un farmaco:
un farmaco ortosterico può essere
neutralizzato da un antidoto in caso
di overdose, o sovradose.
Gli antagonisti allosterici sono,
invece, non competitivi e non sormontabili.
Gli allosterici si legano a recettori
diversi da quelli dell’agonista da inibire,
da cui il nome “non competitivi”, ma la
loro modifica conformazionale riduce
l’affinità dei recettori specifici per il
farmaco agonista, o il regolatore endogeno,
riducendo la risposta massima.
Gli allosterici comprometto i siti di
legame. Non è possibile limitarne
l’effetto aumentando la concentrazione
di farmaco o regolatore endogeno.
Gli allosterici sono irreversibili
(vengono eliminati dall’organismo
in un massimo di pochi giorni),
per cui vengono usati raramente.
Concludiamo dicendo che anche se
per la Teoria dell’occupazione modificata
il farmaco antagonista non ha un’attività
intrinseca correlata all’effetto biologico,
esistono, comunque, antagonisti parziali
e totali, quindi, hanno una loro attività
intrinseca dal punto di vista di quanto
inibisce l’effetto biologico dell’agonista:
- la pentazocina è un’antagonista “parziale”
perché ha un’attività intrinseca moderata,
risulta un algesico debole; - la meperidina è un’antagonista “totale”
perché ha un’attività intrinseca totale,
risulta un analgesico forte.