In seguito all’assorbimento,
il farmaco entra in circolo:
questa fase prende il nome di distribuzione.
Quando il farmaco entra nel sangue
non è libero, ma è legato a proteine:
- I farmaci con carattere acido si legano all’albumina.
- I farmaci con carattere basico si legano all’
alfa-1-glicoproteina acida (AGP) - I farmaci con carattere sia acido che basico
si legano a lipoproteine.
I farmaci legati alle proteine non
attraversano le membrane cellulari.
Allora, per abbandonare il sangue,
il farmaco deve “slegarsi” dalle proteine
(dalla fase proteica del plasma),
passare alla fase acquosa del plasma,
attraversare la parete capillare e,
infine, distribuirsi nei tessuti.
DISTRIBUZIONE – GRADO DI LEGAME
Dati:
[F-P] farmaco-proteina e Ftot. farmaco nella
fase proteica e acquosa si definisce:
\frac{[F-P]}{[F_{tot.}]}
il grado di legame.
20\%<\frac{[F-P]}{[F_{tot.}]}<90\%
Se il grado di legame è inferiore al 20% il
farmaco si legherà debolmente alle proteine
e non raggiungerà la saturazione
(bassa biodisponibilità);
Al contrario, superiore al 90%,
il legame proteico è stabile ed il
farmaco raggiungerà la saturazione
(bassa distribuzione).
La diversa distribuzione dei farmaci
dipenderà da un diverso grado di legame;
Tuttavia, possono distribuirsi diversamente anche
con lo stesso rapporto
“farmaco legato/farmaco totale”.
Allora, ciò vuol dire che esistono altri aspetti.
VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE
Un uomo di 70 kg normopeso vanta 42 litri
d’acqua (60%) così ripartiti:
- 28 l nel fluido intracellulare
- 11 l nel fluido extracellulare
- 3 l nel plasma
Dati:
D: dose di farmaco
C: concentrazione plasmatica del farmaco
Definiamo Il rapporto
\frac{D}{C}=V_{d}
come il volume apparante di distribuzione
il quale possiamo definire come:
un termine di riferimento per la
concentrazione plasmatica attesa
per una determinata dose di farmaco
somministrata.
I volumi apparenti di distribuzione “molto alto”
e “unitario” sono quelli con la distribuzione
più disomogenea: o tutto in un tessuto, o tutto
nel plasma.
28 < Vd < 42
il farmaco si deposita in un particolare
tessuto senza essere eliminato.
11 < Vd < 28
il farmaco si distribuisce nel plasma,
fluido extracellulare e fluido intracellulare.
3 < Vd < 11
il farmaco si distribuisce fra plasma
e fluido extracellulare.
1< Vd < 3
il farmaco si accumula nel plasma,
nella fase proteica. Il grado di legame
è alto ed il farmaco non viene distribuito.
Il volume apparente di distribuzione
dipende da:
- diverso pH del farmaco (da cui dipende a
quale proteine ematiche si lega) - diversa vascolarizzazione dei tessuti
- diverso tipo di membrane
DISTRIBUZIONE – TIPI DI DIFFUSIONE
Una volta che il farmaco si lega
alle proteine ematiche, viene
trasportato al distretto d’arrivo,
poi passa alla fase acquosa del
plasma e deve oltrepassare le
membrane.
Esistono tre modi generali:
1) senza dispendio di ATP;
2) consumando ATP con carriers
(diffusione attiva);
3) consumando ATP senza carriers
(endocitosi).
Esistono due diffusioni senza dispendio
di ATP: la diffusione passiva e la diffusione
tramite pori acquosi.
DIFFUSIONE PASSIVA
La diffusione passiva, o lipidica, è utilizzata da
molecole apolari, liposolubili, idrofobiche e piccole
molecole polari non zwitterioniche (con gruppi basici
e acidi):
- vitamine A,D,E,K (apolari e liposolubili);
- ormoni steroidei;
- acqua, urea, etanolo, indolo, glicerolo
Se il farmaco fosse completamente
idrofilo la membrana risulterebbe
impermeabile, al contrario, per
molecole completamente lipofile
la membrana le assorbe senza
lasciarsi attraversare, incastrandole
nel doppio strato fosfolipidico.
La liposolubilità è determinata
dal coefficiente di diffusione dato
dal rapporto del farmaco fra la
fase oliosa e acquosa.
Se \frac{[F]_{oli}}{[F]_{acq.}} > 1
allora il farmaco si diffonderà rapidamente
attraverso la membrana.
Una legge che correla spessore e
area della membrana con la liposolubilità è la
legge di Fick.
Dati:
[F]: flusso di molecole per unità di tempo
(\frac{dF}{dT});
∆C: concentrazione di farmaco negli spazi
separati dalla membrana;
D: coefficiente di diffusione (o ripartizione)
A: area della superficie assorbente;
S: spessore della superficie assorbente.
La legge di Fick si può riassumere
con la seguente formula:
[F]=\Delta C\cdot D \cdot (\frac{A}{S})
Tale legge asserisce che il flusso di farmaco
che si diffonde tramite la membrana è:
- direttamente proporzionale all’area della stessa;
- inversamente proporzionale allo spessore della stessa;
- direttamente proprozionale al coefficiente di ripartizione;
- direttamente propozionale al gradiente di concentrazione.
In pratica, se il farmaco è piccolo, non è
completamente idrofilo o lipofilo, ma
con accenno di più sulla lipofilia e,
se la membrana ha una grande
superficie sottile, la diffusione sarà ottimale.
DIFFUSIONE TRAMITE PORI ACQUOSI
La diffusione tramite pori acquosi è usata
da piccole molecole prive di cariche.
Attraversano dei canali formati dalle proteine
che attraversano la membrana stessa.
Le molecole che riescono ad attraversarli sono
piccole e prive di carica:
gas (acque e anidride carbonica) e piccole
molecole polari (acqua, etanolo).
DIFFUSIONE ATTIVA
I meccanismi che consumano adenina trifosfato
rompono i legami ortofosfato per generare
energia che innesca i processi (se e soltanto
se tali processi passano per reazioni chimiche).
La diffusione attiva, per attraversare le
membrane, sfrutta il sistema di carriers (navette).
Le caratteristiche dei carriers:
– sono specifici per una molecola, o per una
classe di molecole;
– vengono inibiti dalla competizione di molecole
della stessa classe.
– non seguono la regola di Fick, ma l’andamento
asintotico di Michaelis-Menten.
La diffusione attiva è vitale poichè,
altrimenti, glucosio e amminoacidi
non potrebbero essere trasportati.
I carriers si legano alla molecola nell’ambiente extracellulare, subiscono un cambiamento conformazionale, trasportano la molecola
nel citosol, rilasciano la molecola e ritornano
nell’ambiente extracellulare.
Inutile aumentare la dose di farmaco se
i carriers sono tutti impegnati, cioè è un
processo che raggiunge la saturazione
ed ignora la legge di Fick.
ENDOCITOSI
L’Endocitosi è sfruttata da molecole
grandi che non hanno carriers
specifici. Di questo metodo di diffusione
esistono tre tipologie:
- Pinocitosi
- Fagocitosi
- Pinocitosi mediata da recettori.
La Pinocitosi sfrutta la normale capacità
dell’acqua di attraversare la membrana
cellulare (plasmalella), allora il farmaco
viene fagocitato da goccioline d’acqua
chiamate vescicole.
La pinocitosi è quella con la resa peggiore
poichè le vescicole possono fagocitare
limitatamente la quantità di farmaco.
La molecola è solubilizzata in una goccia
d’acqua chiamata vescicola endocitica.
In seguito, la membrana cellulare forma
un ripiegamento chiamato invaginazione
per accogliere la vescicola la quale
oltrepassa la membrana cellulare,
dopodiché, il soluto viene liberato
nel citoplasma.
CONCLUSIONE
Ovviamente, la distribuzione è
favoreggiata dalla distribuzione dei vasi,
Quindi, cuore, fegato, rene ed encefalo,
essendo più vascolarizzati, avranno una
distribuzione facilitata.
Quindi, ricapitolando, la distribuzione
del farmaco dipenderà da:
- Vascolarizzazione
- Grado di legame
- Volume apparente di distribuzione
- Se rispetta l’andamento di M-M o la legge di Fick