Si parla di metabolismo già per i farmaci
assorbiti dalle mucose della bocca, o già
nell’effetto di primo passaggio;
Supponendo, invece, che il farmaco sia
stato prima assorbito e distribuito,
subentra la terza fase, quella del
metabolismo.
METABOLISMO – GENERALITÀ
La metabolizzazione (o biotrasformazione)
di un farmaco è svolta sia parallelamente
che successivamente alla distribuzione.
La metabolizzazione avviene, prevalentemente,
nel fegato ad opera degli enzimi microsomiali
delle cellule epatiche, ma in misura minore
nel GI (specialmente ad opera del microbiota),
reni, cute e sangue.
Le caratteristiche lipofile che promuovono
il passaggio fra le membrane e l’accesso ai
siti di azione ostacolano, però, l’eliminazione
del farmaco.
Gli scopo dei processi metabolici sono tre:
- creare dei metaboliti più polari del farmaco,
cioè più idrosolubili al fine di essere escreti; - la cessazione dell’attività biologica;
- innescare l’attività biologica del profarmaco.
La metabolizzazione avviene tramite
ossidazione, riduzione e idrolisi nella fase I,
ad opera del Citocromo P450, e tramite
coniugazione nella fase II svolta nel citosol.
Nella fase I si aggiungono gruppi polari
al farmaco: -CO2H, -OH, -NH2, -SH…
Nella fase II, tali gruppi vengono
mascherati con gruppi protettori
per impedire la formazione di
metaboliti reattivi che potrebbero
innescare meccanismi radicalici
ed effetti biologici nocivi.
Esempi di coniugazione sono:
- glucuronazione (addizione di acido glucuronico);
- metilazione (add. metile);
- acetilazione (ad. acetile);
- solfatazione (add. anidride solforosa);
- coniugazione con amminoacidi (glicina,
taurina e acido glutammico); - coniugazione con glutatione.
CITOCROMO P450
Con la sigla “CYP450” si intende una famiglia
di emoproteine della sottoclasse di enzimi
ossidasi a funzione mista, o monoossigenasi.
Aggiungono ossigeni a farmaci e tossine per
far si che siano solubili in acqua per essere
eliminati.
Tale famiglia rappresenta il principale
meccanismo di detossificazione dai farmaci.
Il CYP450 si trova principalmente nel
fegato nel reticolo endoplasmatico liscio
(frazione microsomiale) e, tramite la
regione N-terminale idrofobica, anche
nella membrana mitocondriale;
Tuttavia, è presente in tutti i tessuti poiché
gli epossidi che sono mutageni e cancerogeni
sono presenti un po’ in tutto l’organismo ed il
CYP450 deve rompere il loro legame epossidico aggiungendo acqua (epossido idrolasi).
La reazione globale tipica di una
monoossigenasi è:
RH (substrato) + O2 + NADPH + H+ → ROH + H2O + NADP+
Uno schema globale della cinetica
potrebbe essere:
RH: substrato (porzione di farmaco attaccata)
ROH: farmaco reso più polare
P450 [Fe2+]: cluster Cys-S-Fe2+ (cisteina-gruppo eme-tiolato)
P450 [Fe3+]: cluster Cys-S-Fe3+ (cisteina-gruppo eme-tiolato)
- Il farmaco si lega al CYP450 formando un complesso
- Il complesso riceve due elettroni dal NADPH trasportato dalla flavoproteina
- Il Fe3+ si riduce a Fe2+ del gruppo eme per legare l’ossigeno
(ciascun enzima della famiglia P450 in forma ridotta si complessa col monossido di carbonio con forza diversa, quindi si hanno diverse inibizioni) - Il Fe2+ si ossida a Fe3+ mentre l’O2• passa prima ad O2–
e poi si riduce perdendo un ossigeno come acqua, mentre
l’altro va a gruppo alcolico (passaggi fusi nello schema)
La forza del legame col monossido di carbonio
varia per ciascun isoforma del citocromo P450.
Questa è una delle cause della variabilità
dose/risposta.
FATTORI CHE INFLUENZANO IL METABOLISMO
- la dieta (ad esempio mangiare manzo
arrostito di frequente riduce la concentrazione
plasmatica del farmaco); - la glucuronoconiugazione è scarsa nei neonati;
- il CYP450 è incompleto nel feto;
- la capacità metabolica
(metabolismo epatico e renale)
è bassa in anziano e bambino; - fumo di sigaretta, etanolo, altri farmaci
producono un induzione enzimatica
(modifica l’attività catalitica riducendo
l’azione farmacologica); - polimorfismo genetico.
Il polimorfismo genetico è quando il grafico
sulla velocità di smaltimento devia dalla
tendenza gaussiana.
Nel primo caso lo smaltimento di un
farmaco è gaussiano. Nel secondo caso,
a destra, l’andamento esprime quello di
un farmaco smaltito il 50% più lentamente
dal 50% della popolazione.
Come mai accade?
Il farmaco può coinvolgere un gene che è
presente in un’unica forma per tutti;
Tuttavia, può coinvolge alleli
(più forme di un gene) con attività
enzimatica completamente diversa;
Infine, il farmaco può coinvolgere
sempre un gene in un’unica forma,
ma una mutazione ad opera dei geni
regolatori ne riduce la disponibilità.
Questo ampio scenario porta a soggetti
buon metabolizzatori e soggetti
cattivi metabolizzatori:
- i cattivi metabolizzano il farmaco più lentamente;
- i buoni metabolizzano il farmaco più rapidamente.