Le vie principali di escrezione dei
farmaci sono il rene (minzione)
ed il fegato (via biliare, feci);
Tuttavia, anche i polmoni (respirazione),
mammelle (latte materno), pelle (sudore),
bocca (saliva) e occhi (lacrime) possono
eliminare i farmaci.
- I polmoni eliminano agenti volatili (anestetici)
- I reni eliminano sostante idrosolubili.
- Il fegato elimina, principalmente,
sostanze superiori a 300 g/mol con
gruppi sia polari che lipofili che non
vengono riassorbiti dal tratto
gastrointestinale (GI) nel circolo entero-epatico
(coniugati dell’acido glucuronico).
ACCUMULO DEL FARMACO
Il farmaco si può accumulare
per affinità verso un tessuto bersaglio,
o per patologia. Ecco alcuni esempi
di affinità:
- Il tessuto adiposo è sia liposolubile che
poco vascolarizzato. Tenderà, quindi,
sia ad accumulare che a rilasciare
gradualmente farmaci lipofili seguendo
però i tempi di saturazione. - Il Sistema nervoso centrale (SNC)
accumula farmaci liberi (non legati
dall’emoproteine), lipofili a basso
peso molecolare e stereospecifici
per i carriers al fine di attraversare
la barriera ematoencefalica. - Il fluido extracellulare accumula
farmaci idrofili a basso peso molecolare. - Il tessuto osseo accumula metalli,
ad esempio il piombo.
Esempi di patologie che possono
influire sull’accumulo sono:
- Ostacoli al deflusso biliare per farmaci
escreti per via biliare; - Insufficienza renale per farmaci escreti
dal rene; - L’età del paziente;
- Trauma cranico;
- Meningiti per farmaci del SNC per
riduzione della selettività della barriera
emato-encefalica (BEE).
EMIVITA E CLERANCE
I parametri che permettono di valutare
la velocità di eliminazione di un farmaco
sono l’emivita ed il clearance.
L’emivita esprime il tempo necessario
affinché la concentrazione plasmatica
di farmaco sia dimezzata.
Ad esempio, se l’emivita del paracetamolo
fosse di un’ora, ogni ora la concentrazione
plasmatica di farmaco dimezzerà:
- 1° h: -0,50% (1000 mg • 0.5)
- 2° h: -0,25% (500 mg • 0.5)
- 3° h: -12,5% (250 mg • 0.5)
- 5° h: -6.25% (125 mg • 0.5)
- 6° h: -3.125% (62.5 mg • 0.5)
Ad esempio, dopo 6 ore, di una
tachipirina 1000 mg ne sono
stati smaltiti 937.5 mg.
Conoscendo l’emivita di un farmaco
lo si può prescrivere stabilendo una
posologia che permette all’organismo
del paziente di ottenere sia il wash-out
(totale eliminazione) che lo steady-state
(farmaco assunto uguale a quello escreto).
In questo modo, si manterrà pressoché
stabile la concentrazione ematica con
minime oscillazioni.
Il clearance renale esprime la quantità di
farmaco che viene eliminata dalle urine in
un minuto, ed è direttamente proporzionale
al volume delle urine per minuto, ed
inversamente proporzionale alla
concentrazione plasmatica del farmaco.
- Clren: clereance renale
- Cu: concentrazione urinaria
- Vu: volume delle urine
- Cp: concentrazione plasmatica
Cl_{ren}=\frac{C_{u}\cdot V_{u}}{C_{p}}
Concentrazione al minuto su concentrazione
al minuto, si semplificano e l’unità di misura del
clerance renale sono i millilitri a minuto.
1\frac{ml}{min}<Cl_{ren}<700\frac{ml}{min}
Dove gli estremi rappresentano
il massimo e minimo teorico.
I nefroni non sono rigenerabili, per questo,
l’escrezione renale riduce con l’età.
Addirittura, un 80’enne ha un clereance
renale circa dimezzato rispetto ad un 30’enne.
(I reni lavorano col 40% dei nefroni in meno).
Invece, in caso di danni al rene,
il cleareance renale può, invece,
addirittura aumentare (concentrazione
plasmatica subterapeutica).
ESCREZIONE EPATICA
Quando un farmaco viene escreto dalle
feci può essere in parte riassorbito. Si
viene a creare così il circolo entero-epatico.
La permanenza del farmaco nell’organismo
viene si prolungata con un maggior effetto;
Tuttavia, ciò comporta, però, maggiori effetti
collaterali.
Alcuni farmaci, una volta raggiunto l’intestino,
subiscono da parte dei batteri del microbiota, la
rimozione dell’acido glucuronico riattivandosi.
Una volta riattivati, tramite la vena porta
tornano in circolo.
ESCREZIONE RENALE
Il rene è formato da circa un milione di
nefroni, a loro volta formati da
corpuscolo renale e tubulo renale.
Il corpuscolo renale è composto
da camera di Bowman e glomerulo renale.
La camera di Bowman è la porzione
invaginata a mo’ di calice all’estremità
iniziale del tubulo renale.
Tale camera possiede il glomeruolo renale:
“una matassa” di vasi capillari con pori (adibiti
al filtraggio del plasma sanguigno proveniente
dalle arterie renali) e tre barriere per il filtraggio.
Le barriere sono:
- endotelio capillare
- lamina basale
- epitelio
il farmaco legato alle proteine
plasmetiche passa per la camera di
Bowman e continua al fluire nel
plasma senza rimanere intrappolato
e filtrato.
Circa 1/5 del plasma rimane catturato dalla
camera di Bowman ed esce dal corpuscolo
renale come l’ultrafiltrato il quale si
immette nel tubulo renale:
- il farmaco libero e metaboliti percorrono
il tubulo renale venendo escreti; - vitamine C e del gruppo B, glucosio vengono
riassorbiti con meccanismo specifico; - l’acqua, elettroliti e farmaci liposolubili non ionizzati vengono riassorbiti con diffusione
passiva.
pH ED ESCREZIONE RENALE
Il “fenobarbital” (anticonvulsivante) e
“acido acetil salicilico” (aspirina)
vengono escreti più rapidamente con un
pH alcalino. Quindi, vi è una correlazione
fra pH urinario e velocità di escrezione dei
farmaci.
Nonostante l’ultrafiltrato abbia lo stesso
pH del sangue il quale si aggira attorno
“7.35-7.45”, le urine hanno, invece, un pH
che varia fra “4.5-8”.
L’acidificazione delle urine aumenta
l’eliminazione delle basi deboli e
il riassorbimento degli acidi deboli.
L’alcalinizzazione delle urine aumenta
l’eliminazione degli acidi deboli, ed il
riassorbimento delle basi deboli.
Il rene modula il pH tramite il
riassorbimento del sodio e
l’escrezione di ammonio e ione
idronio.
SECREZIONE TUBULARE
Nella parte terminale del tubulo renale,
il tubulo prossimale, avvengono due
meccanismi separati e saturabili:
- Il trasporto di anioni elimina
metaboliti legati a glicina, solfato
e acido glucuronico; - Il trasporto di cationi elimina
neurotrasmettitori endogeni e
i loro metaboliti, analgesici
oppiacidi, farmaci derivanti da
alcaloidi naturali.
Separato significa che la competizione
è solo fra anioni e solo fra cationi.
Essendo saturabili, raggiungono la
saturazione, cioè raggiunta una certa
concentrazione, i reni non possono
espellere ulteriormente metaboliti .
La saturazione si può sfruttare
per impedire che un farmaco
venga eliminato con un
inibitore metabolico: si immola
un altro metabolita per raggiungere
la saturazione.
Ad esempio, se un farmaco viene escreto
col trasporto di anioni, se tale trasporto
raggiunge la saturazione con altri anioni,
tale farmaco rimarrà in circolo.