RICERCA E SVILUPPO

RICERCA E SVILUPPO

RICERCA E SVILUPPO GLOSSARIO:

INTRODUZIONE

La ricerca e sviluppo dura fino a 15’anni,
costa fino ad 1,5 miliardi di dollari e
coinvolge un equipe di centinaia di persone,
tutte con competenze diverse.

L’attrition rate (il tasso di abbandono)
durante la drug discovery (ricerca del
farmaco) è molto elevato.

Per ogni farmaco registrato, 250 molecole
sono state sperimentate nel preclinico,
e 10.000 sono state testate durante il
drug discovery.

Viene protetta la proprietà intellettuale
della scoperta, e vengono tutelati i
soggetti coinvolti.

Si è passati da scoperte fortuite a
molecole prese da letteratura
(database di molecole organiche)
e sottoposte a screening su

cellule in coltura e su organismi
viventi al fine di individuare quelle
molecole che hanno un effetto terapeutico.

Apriamo una piccola parentesi.
Abbozziamo, per il momento,
che una molecola prema un

interruttore, o blocchi un’altra
molecola responsabile di attivare
l’interruttore e questo comporti

l’attivazione di un sintomo da
parte della cellula. Allora, nella
Drug Discovery, si cercha un

potenziale principio attivo che ci
permetta, a seconda della patologia,
di intervenire direttamente, o
indirettamente, sugli interruttori.

Il tutto, non è possibile farlo senza
legarsi a siti di legame specifici
per ogni tessuto, e quindi, per ogni
tipo di cellula.

RICERCA E SVILUPPO – DRUG DISCOVERY

PREMESSA

La fase iniziale è la ricerca e scoperta
di nuove molecole. Non esistono
protocolli, procedure e vincoli in
questa fase.

Può essere svolta da:
laboratori universitari;
reparti ricerche e sviluppo “R&D”;

Dove R&D sta per
“Research and Development”
che ogni azienda farmaceutica
disponde.

BINDING LIBERO E NON-SPECIFICO

Il binding libero è una pratica in
cui si cercano i siti di legame. Ad
un campione di tessuto si aggiunge

un radio-ligando, ossia, una molecola
che si illumina sotto determinate
frequenze e che si lega ai siti di legame;

in pratica, un contrasto. Nel
binding non-specifico, invece,
a tale campione si accosta un’altro

con contrasto, però, solo ad uno
dei due si aggiunge un ligando
che scansa i radio-ligandi solo

dai siti di legami a lui specifici.
Tramite apparecchiature che
riconoscono i marcatori, si fa

la sovrapposizione. Ovviamente,
è possibile vedere solo la differenza
di marcatura. Là dove ci sono

“buchi” rispetto al campione di
riferimento, là il ligando ha
scansato i radio-ligandi.

Così è possibile risalire ai siti di
legame “preferiti” dal ligando e
a quali cellule fanno riferimento.

Il binding specifico è la differenza
di radiazioni in cpm (conteggio al minuto)
dei due campioni. Tale scarto è unico
per ciascun farmaco.

TARGET TO HIT

La drug discovery parte col “Target to Hit“,
l’obiettivo da colpire, si intende
la cellula coinvolta nella patologia
di interesse.

Una volta trovato il target si utilizza
lo screening ad alta resa, elevato
flusso ed automazione “HTS” per
scandagliare

un grande database per osservare,
in maniere preliminare, quale
molecola è attiva sul target: gli hit.

HIT TO LEAD

Hit to lead” è una precedura in cui
si depennano gli Hit fino ad ottenere
la molecola più promettente, la

molecola lead (molecola guida):
quella che dà l’azione terapeutica
migliore e interagisce meglio.

LEAD OPTIMIZATION

Nel “Lead Optimization“, basandosi
sul lead si sintetizzerà una molecola
più selettiva, specifica e potente che
andrà nel test pre-clinico.

RICERCA E SVILUPPO – PRECLINICAL AND CLINICAL TRIAL

Le normative internazionali e nazionali
prevedono che sui soggetti sani si possono
eseguire test solamente con molecole

somministrate sia ad un animale roditore
che non roditore di entrambi i sessi.

LE NORME DI BUONA CONDOTTA

Le norme di buona pratica di laboratorio
(BPL o cGLP) prevedono di descrivere,
registrare, ispezionare e archiviare i:

  • singoli protocolli;
  • le fasi degli studi in vitro;
  • le fasi degli studi sugli animali.

Va anche fatta una relazione in report.
Tutta la documentazione virtuale e cartacea
eseguita in cGLP deve essere conservata in
un archivio ad accesso controllato.

LE FASI DELLO STUDIO PRECLINICO

Il preclinical trial (lo studio preclinico)
comincia ad usare il cGLP e si fonda su:

  • Studio di Tossicologia
  • Studio di Genotissicità e test di mutagenesi
  • (Se in grado di mutare il materiale genetico)
  • Studio di Farmacodinamica
  • Studio di Farmacocinetica

Durante tutto il preclinico si monitorano
i sintomini psicologici, neurologici e
tossicologici tramite continuo prelievo.

Lo studio della genotossicitià e della
mutagenesi non si svolge subito, cioè,
per vedere se la molecola muta il

materiale genetico bisogna prima
passare per lo studio tossicologico
sugli animali roditori e non di

entrambi i sessi. Questa è la fase
“del dove e del quando”, ossia, la fase
di studio degli eventuali sintomi.

Lo studio tossicologico sui sintomi acuti
che si vedono immediatamente, su
quelli a medio termine che durano

un massimo di 13 settimane, cronici
che possono durare un anno, e poi
possono durare fino a due anni quelli

sullo sviluppo di tumori. Poi, si valuta
la tossicità sulla formazione feto, sulla
fertilità, sulla nascita del cucciolo e nel

post-natale. Alla fine della sperimentazione
si mantengono in vita le cavie per un
periodo più o meno lungo al fine di

vedere se tali sintomi sono
reversibili o irreversibili.

Alla morte delle cavie morte sia
durante la sperimentazione che
soppresse si esegue la necroscopia:

si pesano gli organi, si fissano con
formaldeide per preservarli così da
poter effettuare l’esame istopatologico.

PARAMETRI PRODOTTI DAL PRECLINICO

Lo studio preclinico permette di
estrapolare vari parametri:

  • DL50: la dose che uccide il 50% degli animali trattati
    (totali, roditori e non, di entrambi i sessi);
  • ED50: la dose terapeutiche del 50% degli animali trattati
  • MTD: massima dose tollerata;
  • LO(A)EL:  il minimo livello di farmaco con effetti avversi;
  • NO(A)EL: il massimo livello di farmaco senza effetti avversi.

Da questi parametri diretti si ricavano,
per loro combinazione, altri paramentri
indiretti quali:

  • l’indice terapuetico (margine terapeutico)\frac {DL50} {ED50}
  • La dose umana equivalente HED: NO(A)EL \cdot(\frac{peso_{animale}}{peso_{umano}})^{(1-EXP)}

EXP: esponente che varia a seconda
del tipo, peso, e superficie corporea
dell’animale che si rapporta all’uomo.

Il 10% dell’HED viene preso come
starting dose per cominciare il
clinical trial.

L’indice terapeutico (IT), invece,
rappresenta la sicurezza del farmaco:
Maggiore è il rapporto, più sicuro
è il farmaco.

Tuttavia, l’IT è valido solo in termini
di tossicità acuta ed è molto variabile
fra una specie e l’altra.

LO STUDIO CLINICO

Lo studio clinico si divide in quattro fasi:

  1. 20-100 soggetti in salute;
  2. 100-200 pazienti;
  3. 1.000-3.000 pazienti;
  4. post-marketing.

La quarta fase è l’autorizzazione
all’ammissione in commercio (A.I.C.).
Durante tale fase la sperimentazione
clinica può ancora continuare.

RICERCA E SVILUPPO – LA FARMACOVIGILANZA

Siamo giunto alla fase finale di
ricerca e sviluppo. La farmacovigilanza
“FV” è un sistema di monitoraggio permanente.

Quali ragioni sussistono per parlare
di farmacovigilanza?

In primo luogo, il consumo mondiale
negli anni del farmaco è uno scenario
statistico eccezionale di grand lunga
superiore al clinical trial.

In secondo luogo, le statistiche
elaborate su gruppi di candidati può
generare una divergenza statistica

giustificata dal fatto che non è possibile
considerare tutte le variabili nella vita
reale perchè queste risultano infinite.

Non è possibile sperimentare il farmaco
in coassunzione di tutti i farmaci che
esistono per ciascuna patologia e,

pure se fosse possibile, tali farmaci
sono nel tempo ritoccati e sostituiti
da farmaci più efficaci. Ad esempio,

se lo sperimentale è stato valutato
in coassunzione della metformina,
se dopo la sua messa in commercio

i diabetici cominciano ad assumere
jentadueto, non vi saranno trial su
questa coassunzione se non quello
mondiale monitorato.

I ritiri dal commercio e gli aggiornamenti
dei bugiardini li dobbiamo, quindi, ai
farmaco-vigilanti.

Attenzione però, i farmaco-viliganti si
occupano solamente di farmaci per
conto dell’RNF
(Rete Nazionale di Farmacovigilanza).

Per integratori e medicinali omeopatici
se ne occupa l’ISS (Istituto Superiore della Sanità)
il quale, in caso di una reazione grave,
istituisce una commissione di esperti.

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